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用于调整治疗电剂量的装置和方法与流程

文档序号:24940458发布日期:2021-05-04 11:33
用于调整治疗电剂量的装置和方法与流程

相关申请的交叉引用

本专利要求于2018年8月20日提交的题为“apparatusesandmethodsforadjustinganelectricaldose”的美国临时专利申请no.62/720,071的优先权,并且其全部内容通过引用并入本文。

本专利可能与以下中的一项或多项相关:于2014年9月12日提交的题为“nervecuffelectrodeforneuromodulationinlargehumannervetrunks”的美国专利申请no.15/510,824,其要求于2014年5月13日提交的美国专利申请序列no.14/276,200(现在为us8,983,612)的优先权;这是于2012年5月18日提交的美国专利申请序列no.13/474,926现在为美国专利申请no.8,731,676的连续申请;该申请要求于2011年5月19日提交的美国专利申请序列no.61/487,877的优先权,这些申请中的每一个通过引用明确地整体并入本文。

通过引用并入

本说明书中提到的所有出版物和专利申请都通过引用整体并入本文,其程度就像每个单独的出版物或专利申请被特别地和单独地指示通过引用并入一样。

本文描述的发明涉及可植入神经调制器(neuromodulator)领域,特别地涉及高频神经阻滞(nerveblock)领域。



背景技术:

在许多情况下,通过将电能直接施加到一条或多条神经(包括神经束),可植入神经调制器(例如,可植入神经刺激器、可植入神经阻滞装置)越来越多地用于治疗疼痛和其它适应症。可以使用这种电调制来激发或抑制神经,或两者。可植入神经调制器可以被植入在患者的一条或多条神经上、患者的一条或多条神经周围或患者的一条或多条神经附近,用于输送电能。

例如,可以将电调制应用于神经以治疗不想要的和/或不协调的神经冲动生成,否则,在一些医学状况中这些神经冲动可能是致残因素。不协调的运动信号可能会产生中风的痉挛状态、脑瘫、多发性硬化和其它病症,并可能导致疼痛,包括截肢引起的疼痛。不协调的信号可能导致无法进行希望的功能移动。在包括抽动、舞蹈症等情况下的非自愿运动信号可能会产生不想要的移动。不想要的感觉信号会引起疼痛。

用于治疗患者的电调制通常对所施加的能量的量、持续时间和强度敏感。例如,一种非限制性类型的电疗法是将高频交流电(hfac)施加到例如在治疗疼痛中已显示出阻滞神经活动的神经。可以设定适当的剂量(例如,施加给患者以进行有效治疗的电能的量),以使其引起希望的效果,诸如抑制神经活动以减轻疼痛。另一方面,不适当的剂量可能导致无效或可能刺激神经。

遗憾的是,为患者确定正确的剂量可能是费时的并且复杂的。此外,治疗患者的最佳剂量在患者之间并且实际上甚至在同一患者中随时间可能变化很大。因此,提供一种用于简化和可靠地调整患者剂量的方法和/或装置将是有益的。本文描述了可以解决这些需求的方法和装置。



技术实现要素:

本文描述了用于设置植入到患者体内以治疗疼痛的神经调制器的治疗剂量的方法和装置(包括神经调制器的设备、系统等,以及包括它们的系统)。治疗剂量可以包括治疗剂量持续时间、剂量频率以及峰值电压(例如,峰值调制电压)和/或电流。在一些变型中,剂量可以包括达到峰值调制电压的治疗上升时间和期间电压持续在峰值调制电压的持续峰值调制时间。本文描述的设置过程可以将峰值电压设置为超过患者的神经激活水平并且在神经阻滞水平内的电压。剂量参数还可以包括施加的波形参数,例如,脉动或重复(例如,正弦波、方波、锯齿、双相等),以及施加的波形的频率(例如,高频分量)。其它剂量参数可以包括初始(例如,开始)电压,其可以是例如零,或者可以是如本文所述确定的患者可检测的最小调制电压。在一些变型中,治疗剂量至少包括两部分;其中电压从初始电压增加到峰值调制电压的初始上升部分,以及被称为持续峰值调制时间的平稳部分,在此期间电压持续在峰值调制电压。上升部分的持续时间可以被称为上升时间。第二部分的持续时间可以被称为平稳时间。在一些变型中,这两个部分可以重复和/或交替。

本文描述的方法和装置(例如,系统)可以被配置为优化可以由单个患者使用植入的神经调制器(其在本文中也可以称为神经刺激器或可植入神经阻滞装置)实现的止痛效果。特别地,这些方法和装置可以用于设置(例如,优化)植入的神经调制器所使用的剂量参数,以使用高频神经阻滞来减轻疼痛。

在没有本文描述的教导的情况下,难以确定所施加的电压增加至峰值并维持足够长的时间以获得治疗益处的最佳剂量。发明人已经发现,虽然向患者施加尽可能高的电压通常是有益的,特别是(但不是唯一地)在神经调制包括来自植入的神经调制器的高频(例如,大于1khz)调制以抑制神经或神经束的活动的应用中,但是难以定义高于其的进一步的电压振幅可能导致患者疼痛和/或不适的电压阈值。该阈值不仅在不同患者之间是可变的,而且相对于个体患者可能不同。

一般而言,这些方法可以应用于但不限于与神经调制一起使用以提供神经或神经束的高频阻滞。例如,这些方法和装置可以用于设置和/或优化用于神经(诸如,坐骨神经、背根神经节(drg)等)的高频阻滞的疗法治疗剂量。

例如,本文描述了通过从植入的神经调制器输送神经调制(包括但不限于高频神经阻滞)来治疗患者疼痛的方法。这些方法中的任何一种方法都可以包括:从患者接收输送前疼痛估计;在神经调制器中收集一组瞬时剂量参数,其中瞬时剂量参数由剂量选择器基于先前输送的剂量以及在输送每个剂量之前和之后患者报告的疼痛水平变化的对应估计的特定于患者的剂量数据库来提供;使用一组瞬时剂量参数将瞬时剂量从植入的神经调制器输送给患者,其中患者或患者的护理人员可以在输送期间调整剂量参数;在输送瞬时剂量之后的预定时间内,从患者接收输送后疼痛估计;将输送前疼痛估计、输送后疼痛估计、剂量瞬时参数以及在输送期间对剂量参数所做的任何调整添加到特定于患者的剂量数据库;以及在剂量选择器中使用特定于患者的剂量数据库确定后续剂量。剂量选择器在本文中可以被称为剂量优化器。

来自患者的输送前和/或输送后疼痛估计可以是自我报告的。例如,患者可以在输送瞬时剂量之前输入输送前和/或输送后疼痛估计。在一些变型中,患者必须在输送剂量之前输入输送前疼痛估计,和/或系统可以自动提示用户输入输送后疼痛估计。替代地或附加地,可以通过检测与患者的疼痛相关联的一个或多个指标(包括心率、血压、皮肤传导、生物标志物(例如,皮质醇等))来自动检测输送前的疼痛估计。在一些变型中,作为患者报告的疼痛指示的代替或附加,可以进行疼痛的自动检测。

在一些变型中,可以通过检查患者穿戴的和/或植入患者体内(例如,在神经调制中)的一个或多个运动传感器来确定输送前和/或输送后疼痛估计。例如,神经调制器可以包括一个或多个运动传感器,并且运动数据可以用于确定患者疼痛的估计;可以比较在剂量之前(剂量前)的某个时间段内和输送剂量之后(剂量后)的某个时间范围内(归一化为一天中的时间/星期几等)的总体移动、小移动、移动速率和/或移动范围的变化。

在一些变型中,可以请求或要求患者在输送治疗剂量之前和/或之后实行一个或多个移动(或一系列移动),并且在移动之前、移动期间和/或移动之后马上获取的移动(例如,运动传感器)和/或生命体征(心率、血压等)数据可以用于自动检测疼痛指标。

在一些变型中,可以根据患者面部的一个或多个图像来估计自动或半自动疼痛评分。例如,可以通过记录患者面部的图像或视频并处理(一个或多个)图像或视频以确定(一个或多个)疼痛水平的估计来检测用于自动确定患者面部的标准化外观的疼痛强度的因素。

可以将输送前和输送后疼痛指标输入到系统中,包括经由可以在计算设备(包括手持式设备(例如,智能电话、平板电脑、计算机、专用控制器等))上显示的用户界面。在一些变型中,可以在植入物(例如,在植入物中的控制器,包括处理器、存储器等中)或部分在植入物中处理(接收、存储、分析、修改等)输送前和输送后疼痛数据。在一些变型中,可以在与可植入部分通信的外部部件中完全或部分地处理输送前和/或输送后的疼痛数据。例如,外部患者控制器可以包括App(例如,应用App)、固件和/或硬件,其接收和/或处理输送前和/或输送后的疼痛数据以形成输送前和/或输送后疼痛估计。

在一些变型中,剂量选择器接收并处理输送前和/或输送后疼痛数据以形成输送前疼痛估计和输送后疼痛估计。这些疼痛估计可以被量化,例如,以数值比例缩放和/或标准化,使得它们可以被直接比较(包括相减、转换成比率等)。可以将疼痛评分标准化至一个或多个因素(例如,一天中的时间、患者活动水平等)。

如所提及的,可以通过用户界面收集自我报告的疼痛数据(疼痛估计),并且可以允许用户从选项菜单中进行选择,该选项菜单可以是图形的和/或文本的(例如,“没有疼痛”、“轻度疼痛”、“中度疼痛”、“重度疼痛”、“极度疼痛”等)和/或排名的(疼痛评分在0-10、0-100等之间)。

输送给患者的剂量(治疗剂量)也可以被称为瞬时剂量,因为它是当前正被输送或将要输送的剂量(在那个瞬间)。剂量可以是任何合适的持续时间和强度,并且可以由一组剂量参数来表征。剂量参数可以是设置或修改剂量的任何因素。例如,剂量参数可以包括以下中的一项或多项:初始电压、峰值电压、频率(例如,脉冲频率)、治疗/剂量持续时间、发作时间(例如,上升时间)、脉冲持续时间(在突发/脉冲化变型中)、突发持续时间(在突发/脉冲化变型中)、脉冲形状(例如,正方形、三角形、正弦形等)、双相/单相(正和/或负)载波频率(在使用载波频率的变型中)、dc偏移水平(在包括dc偏移的变型中)、电流水平(在调制电流的变型中)、电流极限(在限制电流的变型中)、电极数量、电极位置(在具有多于一对电极的变型中)。

例如,收集该组瞬时剂量参数可以包括(例如,在神经调制器的控制器中和/或在诸如与神经调制器通信的患者控制器或患者控制App/应用之类的控件中)接收一组剂量参数(例如,瞬时剂量参数),诸如:峰值电压、频率和治疗持续时间。可以使用任何适当的值范围。例如,峰值电压可以在0.1v到20v之间、在0.1v到15v之间、在0.1v到12v之间等),脉冲波形可以是双相的(或单相的)、正弦的(或正方形、三角形等),频率可以在例如1khz和50khz之间(例如,在大约2khz和50khz之间、在大约5khz和50khz之间、在大约2khz和30khz之间、在大约5khz和30khz之间、在大约5khz和20khz之间、在大约2khz和20khz之间等)。高频神经阻滞可以指例如大约4khz或更高的频率(例如,大约4khz到大约50khz、大约4khz到大约40khz、大约4khz到大约30khz、大约4khz到大约20khz、大约4khz到大约10khz等)。可以使用任何适当的持续时间(例如,大约5分钟、大约10分钟、大约15分钟、大约20分钟、大约25分钟、大约30分钟等)。持续时间可以是峰值时的持续时间(例如,在上升时间之后),或者它可以是总持续时间。

在本文描述的任何方法和装置中,患者可以在输送期间调整一个或多个剂量参数。调整可以包括增加和/或减小强度(例如,电压、峰值电压等)、改变频率(例如,在预定范围内,例如,在大约4khz到大约50khz、大约4khz到大约40khz、大约4khz到大约30khz、大约4khz到大约20khz、大约4khz到大约10khz之间等)。调整可以包括允许用户(经由用户界面或其它患者控制器)调整剂量参数中的一个或多个。在一些变型中,患者(有时是指用户,其可以包括患者和/或护理人员,诸如护士、医师、医疗技术人员等)可以在两个或更多(例如,2、3、4、5、6、7、8等))组预设剂量参数之间切换。例如,患者控制器可以控制允许用户在两组或更多组参数之间切换;一组或两组可以由剂量选择器确定。可以将不同的预定组表征(例如,标记、标注等)为“较高的”或“较低的”强度剂量。一种或两种剂量可以是高频永不阻滞剂量。

剂量通常由植入物(其可以包括一个或多个植入的电极和控制器)输送。植入物可以例如经由神经套等连接到一条或多条神经或神经束。

一般而言,本文描述的任何方法和装置可以包括将输送前疼痛估计发送到剂量选择器,包括将输送后疼痛估计、剂量瞬时参数以及在输送期间对剂量参数所做的任何调整输送到剂量选择器,以输入到特定于患者的剂量数据库中。在将剂量参数输送到剂量选择器之前或之后,可以确定从输送前疼痛估计和输送后疼痛估计的患者报告的疼痛水平的量化变化。在一些变型中,可以在发送到剂量选择器之前确定这种改变(并且因此,输送输送后疼痛估计和输送前疼痛估计可以指基于输送前和输送后估计两者来输送组合/复合估计)。估计可以指可以从其确定处理后的估计的原始数据。

剂量选择器可以使用特定于患者的数据库来确定一组或多组(在其中患者可以在不同组剂量参数之间进行选择的变型中)剂量参数。虽然一般而言,特定于患者的数据库可以仅包括特定于神经调制器已被植入其中的患者的数据,但是在一些变型中,数据库最初可以包括一个或多个可能特定于患者的或可能是通用的起始值(起始参数集)。

剂量选择器可以使用特定于患者的数据库来选择参数。例如,特定于患者的数据库可以提供多组参数,并且这些参数集中的一些或全部可以包括基于输送前和输送后的疼痛估计的特定于患者的疼痛估计变化。特定于患者的数据库还可以包括在测量指示的特定于患者的疼痛估计变化时特定于患者的附加数据,诸如对应的输送时间(一天中的时间)、输送的日期、对应的活动水平(基于一个或多个加速度计)、所使用的(一个或多个)对应电极集、疼痛估计的类型(例如,自我报告的和/或自动报告的)、对应的星期几等。因此,在一些变型中,可能对在不同时间等获取的类似参数集记录不同的疼痛估计。

一般而言,剂量选择器可以使用特定于患者的剂量数据库来识别最佳参数集。该最佳参数集可以基于在时间(日期和/或一天中的时间等)最接近患者的治疗前和治疗后疼痛减轻最大的集合。剂量选择器可以修改历史剂量治疗参数。例如,可以修改或调整剂量参数中的一个或多个(例如,峰值电压、持续时间、启动持续时间、频率等)。可以被称为“摆动(wobble)”量的调整可以是一个或多个参数的变化(例如,+/-参数值)。摆动量可以被手动设置(例如,+/-x%,其中x为0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、35等)。在一些变型中,摆动量是可以由剂量选择器根据与先前治疗相比患者报告的疼痛水平的变化之间的差异来进行调整(增加或减小)的变量。因此,可以通过剂量选择器来改变摆动,以调整一个或多个参数,以最大化患者报告的疼痛水平的减少。例如,在一些变型中,剂量选择器可以通过从特定于患者的剂量数据库中识别一个或多个剂量参数中的趋势来设置摆动量,并使摆动量基于该趋势。

所描述的任何方法和装置可以包括剂量选择器,该剂量选择器被配置为使用机器学习在特定于患者的数据库上进行训练,以确定摆动和/或后续剂量参数。

例如,剂量选择器可以通过从特定于患者的剂量数据库中识别使患者报告的疼痛水平从使用先前剂量参数输送之前和之后大幅降低的一组先前剂量参数并通过在该组先前剂量参数中将一个或多个剂量参数修改摆动量以形成可以作为后续剂量输送的一组后续剂量参数来使用特定于患者的剂量数据库确定(一个或多个)后续剂量。大幅降低可以是最大降低或相似的一组参数(例如,相似的治疗前疼痛水平、相似的活动水平、相似的一天中的时间等)的最大降低。大幅降低可以大于疼痛水平从治疗前到治疗后的最小降低(例如,大于10%、大于15%、大于20%、大于30%、大于35%等)。疼痛水平的降低可以是估计疼痛水平的绝对降低,或者它可以是例如标准化到初始疼痛水平等的疼痛水平的相对降低。

一种通过从植入的神经调制器通过神经调制输送来治疗患者疼痛的方法,该方法可以包括:从患者接收输送前疼痛估计;在神经调制器中收集一组瞬时剂量参数,其中瞬时剂量参数或者为手动确定的或者由剂量选择器基于先前输送的剂量以及在每个剂量输送之前和之后患者报告的疼痛水平变化的对应估计的特定于患者的剂量数据库来提供;使用该组瞬时剂量参数从植入的神经调制器向患者输送瞬时剂量,其中患者或患者的护理人员可以在输送期间调整剂量参数;在输送瞬时剂量后的预定时间内从患者接收输送后疼痛估计;将输送前疼痛估计、输送后疼痛估计、剂量瞬时参数以及在输送期间对剂量参数所做的任何调整添加到特定于患者的剂量数据库;以及在剂量选择器中,使用特定于患者的剂量数据库确定具有一组后续剂量参数的后续剂量。

本文还描述了用于使用高频神经阻滞治疗患者疼痛的系统。这些系统中的任何一个可以包括:可植入神经调制器,其包括:一个或多个电极,被配置为对一个或多个神经施加高频神经调制(神经阻滞);以及控制器,被配置为从一个或多个电极施加具有一组治疗剂量参数的治疗剂量;以及剂量选择器,其包括:一个或多个处理器;先前输送的剂量以及在每个剂量输送之前和之后患者报告的疼痛水平变化的对应估计的特定于患者的剂量数据库;以及耦合到一个或多个处理器的存储器,该存储器被配置为存储计算机程序指令,该计算机程序指令在由一个或多个处理器实行时实行计算机实现的方法,该方法包括:用来自患者的输送前疼痛估计、来自患者的输送后疼痛估计、与输送前疼痛估计和输送后疼痛估计对应的一组治疗剂量参数以及由患者或患者的护理人员在输送期间对治疗剂量参数所做的任何调整来更新特定于患者的剂量数据库;以及基于特定于患者的数据库生成一组治疗剂量参数。

例如,一种用于使用高频神经阻滞治疗患者疼痛的系统可以包括:可植入神经调制器,其包括:一个或多个电极,被配置为对一个或多个神经施加高频神经调制(例如,神经阻滞);以及控制器,被配置为从一个或多个电极施加具有一组治疗剂量参数的治疗剂量,其中控制器被配置为基于患者或患者护理人员的输入来在输送期间调整治疗剂量参数;以及剂量选择器,其包括:一个或多个处理器;先前输送的剂量以及在每个剂量输送之前和之后患者报告的疼痛水平变化的对应估计的特定于患者的剂量数据库;以及耦合到一个或多个处理器的存储器,该存储器被配置为存储计算机程序指令,该计算机程序指令在由一个或多个处理器实行时实行计算机实现的方法,包括:接收来自患者的输送前疼痛估计、来自患者的输送后疼痛估计、与输送前疼痛估计和输送后疼痛估计对应的一组治疗剂量参数,以及由患者或患者的护理人员在输送期间对治疗剂量参数所做的任何调整;用来自患者的输送前疼痛估计、来自患者的输送后疼痛估计、与输送前疼痛估计和输送后疼痛估计对应的一组治疗剂量参数、以及由患者或患者的护理人员在输送期间对治疗剂量参数所做的任何调整来更新特定于患者的剂量数据库;基于更新后的特定于患者的数据库生成一组新的治疗剂量参数;以及将新的治疗剂量参数发送到可植入神经调制器的控制器。

一般而言,系统可以被配置为实现本文描述的任何方法。这些系统可以包括允许实行这些方法中的任何一种的硬件、App和/或固件。

例如,系统可以包括植入物(例如,可植入的神经调制器)和/或患者控制器。患者控制器可以在患者外部,并且可以允许用户(例如,患者和/或护理人员,诸如医生、护士、医疗技术人员等)控制可植入神经调制器的一些方面。患者控制器可以包括剂量选择器,并且可以包括特定于患者的数据库。

本文描述的这些系统中的任何一个可以包括用户界面(例如,作为患者控制器的一部分),该用户界面被配置为允许患者输入输送前疼痛估计和输送后疼痛估计。

剂量选择器可以是患者控制器的一部分和/或远程服务器的一部分。在一些变型中,剂量选择器可以在植入物中或者作为植入物的一部分,特别是(但不限于)其中自动或半自动(例如,根据运动数据)来确定治疗前和/或治疗后疼痛估计的变型。剂量选择器可以包括一个或多个处理器(其可以与患者控制器的(一个或多个)处理器相关或分离),以及可以包括特定于患者的数据库或者是特定于患者的数据库的一部分的一个或多个存储器。特定于患者的数据库可以在本地(例如,作为患者控制器和/或植入物的一部分)和/或远程(作为远程服务器的一部分)维护。特定于患者的数据库在患者控制器、远程数据库和/或植入物中的一个或多个之间可以是冗余的。剂量选择器可以包括用于实行本文描述的任何方法的全部或部分的逻辑(例如,App或固件),包括确定摆动以及从特定于患者的数据库中选择和/或修改剂量参数以确定用于后续(一个或多个)剂量的参数(或剂量选项)。

系统可以被配置为自动获得治疗前疼痛数据和/或治疗后疼痛数据。例如,患者控制器可以包括用于接收用户报告的疼痛数据的用户界面。在一些变型中,系统可能要求用户输入治疗前疼痛数据。例如,这些系统中的任何一个可以被配置为防止控制器施加治疗剂量,直到患者将输送前疼痛估计输入到用户界面中为止。在一些变型中,系统可以被配置为在已经施加治疗剂量之后的预定时间自动提示患者进行输送后疼痛估计。

控制器(例如,患者控制器)可以被配置为基于患者或患者的护理人员(例如,用户)的输入来在输送期间调整治疗剂量参数。例如,控制器可以被配置为允许用户在两组或更多组治疗参数之间进行选择。

剂量选择器的计算机实现的方法可以被配置为实行本文描述的方法的任何步骤。例如,基于特定于患者的数据库生成一组治疗剂量参数可以包括生成峰值电压、频率和治疗持续时间;例如,这可以包括:从特定于患者的剂量数据库中识别一组先前剂量参数,该组先前剂量参数使得从使用先前剂量参数输送之前和之后患者报告的疼痛水平有较高的评分变化;以及在一组先前剂量参数中使一个或多个先前剂量参数修改摆动量,以形成一组治疗剂量参数。如所提及的,摆动量可以包括一个或多个剂量先前参数的值的百分比。系统可以通过从特定于患者的剂量数据库中识别一个或多个剂量参数中的趋势来设置摆动量。

附图说明

本发明的新颖特征在随后的权利要求书中被具体地阐述。通过参考下面的具体实施例并结合附图,将获得对本发明的特征和优点更好的理解,以下具体实施例阐述了说明性实施例,在其中利用了本发明的原理:

图1示出了神经调节系统的一个示例(示出了神经套(cuff)、导线和可植入控制器/波形生成器)。

图2a示出了植入到患者体内的图1的系统的示例(还示出了用于控制和施加治疗剂量的控制器(在该示例中为外部控制器))。外部控制器(本文也称为患者控制器或用户控制器)可以包括剂量选择器或与剂量选择器通信。

图2b示出了使用高频神经阻滞治疗患者疼痛的系统示例,该系统包括如本文描述的剂量选择器。

图2c示意性地图示了用于治疗患者疼痛的系统的一个示例,该系统包括剂量选择器。

图2d示意性地图示了可以用作系统(诸如图2c的系统)的一部分的剂量选择器(例如,被配置为剂量选择器模块)的一个示例。

图3a是治疗剂量的电压曲线的示意图的实例。

图3b图示了可通过本文描述的植入的神经调制器施加的两个治疗剂量的电压曲线的示意图的示例。

图3c图示了治疗剂量的电压曲线的另一个示例。

图4是图示通过使用特定于患者的剂量设置(例如,优化)从植入物输送神经调制来治疗患者疼痛的方法的一个示例的流程图。

图5a是用于输入患者的当前疼痛水平的用户界面(例如,用户控件)的第一示例。

图5b是用于输入患者的当前疼痛水平的用户界面的第二示例。

具体实施方式

一般而言,本文描述的方法和用于实行这些方法的装置允许神经调制装置的剂量设置(包括优化的剂量设置),使得由神经调制器提供的治疗剂量使能量最大化,这可以增强神经调制对(一个或多个)目标神经的效果而不会刺激或伤害患者。这些方法和装置通常可以被描述为与植入的神经调制器一起使用,但是也可以或替代地与外部神经调制器或植入前的神经调制器一起使用。此外,本文提供的实施例参考通过施加高频神经调制的神经调制抑制来提供,但是这些方法和装置也可以与包括一般神经调制的其它神经调制方案一起使用。可以从这些方法和装置中受益的神经调制器装置和方法的示例可以包括例如脊髓刺激器(scs)和可以通过治疗益处和诱发的感觉之间的优化(包括减少患者疼痛)进行改进的任何其它神经调制应用。

发明人已一般地发现增加神经调制的施加电压是有益的,特别是当持续在高电压(例如,高峰值电压)时。但是,神经调制治疗例如疼痛的功效可能在个体之间甚至在同一个体中随时间而变化。此外,一些神经调制剂量,特别是可以作为高频神经阻滞的一部分施加到患者的神经以治疗疼痛的处于相对高电压下的神经调制剂量,取决于剂量参数可能不太有效,并且反而在一些情况下可能导致患者不适,即使对于可能对其它患者有效的剂量参数,也是如此。例如,如果在上升到持续的高压期间所施加的峰值电压超过阈值电压,那么患者在治疗期间可能感到不适甚至疼痛。该阈值的值可能在患者之间不同,并且似乎基于神经已经经历的先前神经调制以及调整参数(例如,频率)而不同。

本文描述的是用于治疗患者疼痛的方法和装置(例如,系统、设备和App,包括神经调制器和神经调制系统),其包括剂量选择器,该剂量选择器可以学习并适应特定患者对神经调制的反应,以便提供更有效地减轻或消除患者疼痛的剂量参数。随着时间的推移,这些方法和装置在治疗患者疼痛时会变得更有效。

这些方法和装置可以与任何适当的神经调制器一起使用。图1图示了可植入神经调制器的一个示例,该神经调制器包括神经套101、将神经套连接到控制器(例如,波形生成器、控制电路系统、电源、通信电路系统和/或天线等)105的导线103。例如,可以使用包括神经套(诸如本文描述的神经套)的系统,以施加高频神经阻滞来通过阻止动作电位上的神经传导来急性治疗人的疼痛,无论是急性疼痛还是慢性疼痛(持续时间超过6个月)。急性治疗可以指基本上马上起到缓解疼痛效果的按需治疗。可以将神经套施加到中等直径和相对大直径的神经上,诸如坐骨神经。一种疗法涉及通过直接在神经干上施加高频交流电来可逆地阻止周围神经。具体而言,可以施加范围为1khz至100khz(例如,5khz至50khz)的电流;与在上述常规电调制中施加的小于1khz的电流相比,这可以被称为高频调制。已经报道了高频交流电疗法在急性非人类动物实验(青蛙、猫)中的功效。美国专利no.7,389,145和8,060,208一般地描述了这种电调制技术。

神经套可以环绕目标周围神经(例如坐骨神经、胫神经等)的特定区段。使用连接到电波形生成器的植入电极,可以在一定时间间隔内施加电波形,例如,10分钟(15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟等),其足以实现使患者马上大致缓解疼痛,例如在10分钟之内,并且使疼痛缓解的时间延长达几个小时。电流可以在例如从4mapp到26mapp的范围内。

由定制的生成器经由定制的植入的神经电极生成的10khz交流电的施加可以显著减轻大多数接受治疗的患者的疼痛。例如,可以使用可操作地连接到外部或植入的波形生成器的可植入电极。该电极可以是类似于美国专利no.4,602,624中描述的螺旋套电极。可以将电极植入到人类哺乳动物中靠近疼痛源(例如,神经瘤)的希望周围神经干上,使得套环绕其中动作电位被阻断的希望的周围神经。套内径可以在约4mm至约13mm的范围内。已知坐骨神经具有相对大的神经干;在成年人中,坐骨神经近端部分的直径为约12mm。在一个实施例中,该装置和方法用于坐骨神经上,以治疗膝盖上方截肢者的肢体疼痛。在一个实施例中,该装置和方法用于胫神经,以治疗膝盖以下截肢者的肢体疼痛。

图2a图示了系统的使用,该系统包括施加到截肢患者坐骨神经的套电极。在这个示例中,截肢者107已经在坐骨神经(神经干)周围植入神经套101,并且经由导线103连接到包括波形生成器105的控制器。例如,可以通过首先在打开过程中剖解以暴露神经,然后用柔性(自闭合)套包裹神经来完成该过程。一旦被植入,控制器/波形生成器就可以被放置在前腹腹壁中的口袋中,并且可以沿着腋中线(包括横贯腹部)放置隧道电极电缆,以将控制器/波形生成器连接到神经套电极。一旦检查了神经套的阻抗(例如,通过控制器),就可以关闭切口。用于植入神经套的切口通常大于约1.5英寸(例如,在1.5至3英寸之间),使得可以实现足够的可视化和接近度。一旦植入并使其愈合,就可以如本文所述设置植入的神经调制器来提供如本文所述的治疗剂量(例如,优化的剂量)。

图2a所示的系统还包括控制器131,该控制器131被示为包括一个或多个处理器的外部控制器(例如,患者控制器),并且可以被配置为实行本文描述的方法。控制器或耦合到控制器的单独设备可以包括用于用户报告疼痛数据的输入,诸如治疗前和/或治疗后的疼痛。控制器可以是在诸如智能电话、平板电脑等个人设备上运行的App(诸如,应用App),并且可以包括允许用户输入疼痛数据的一个或多个用户界面。参见例如图5a和5b,其图示了用于控制器的允许用户输入他们当前的疼痛水平的用户界面。在图5a中,通过从五个选项(无疼痛、有些疼痛、轻度疼痛、中度疼痛和严重疼痛)中选择来输入当前疼痛水平。视觉提示503可以被使用并且可以是允许用户选择疼痛水平的“按钮”,如图5a中所示。在一些变型中,可以使用图标(例如,笑脸到皱眉脸)。在图5b中,输入是用于在0(无疼痛)和100(严重疼痛)之间选择疼痛水平的滑块505。疼痛分数507也可以被显示和/或可以被手动输入。可以使用其它用户界面。

神经调制剂量可以包括用于治疗疼痛的各种剂量参数。一般而言,一组剂量参数可以包括剂量持续时间(例如,输送剂量的时间,它可以是总持续时间,或者可以是总持续时间的一部分,包括接通时间(例如,上升时间)和治疗时间(例如,达到峰值电压的时间)两者)、剂量频率(例如,治疗频率;在高频神经阻滞变型中,频率可能大于1khz,诸如在1-100khz之间)、以及峰值电压(例如,峰值调制电压,诸如在0.1v和20v之间,例如,在5v和15v之间等)。在一些变型中,剂量参数可以包括达到峰值调制电压的治疗上升时间和保持的峰值调制时间,在此期间电压保持在峰值调制电压(剂量持续时间可以包括上升时间和峰值调制时间)。剂量参数还可以包括施加的波形参数,例如,脉动的或重复的(例如,正弦波、方波、锯齿、双相等)以及施加的波形的频率(例如,高频率分量)。其它剂量参数可以包括初始(例如,开始)电压,其可以是例如零,或者可以是偏移(例如,电压偏移)电压。在一些变型中,治疗剂量参数可以包括脉冲持续时间(在包括突发/脉冲的治疗变型中)、突发持续时间(在包括突发/脉冲的变型中)、脉冲形状(例如,正方形、三角形、正弦形等)、双相/单相(正和/或负)、载波频率(在使用载波频率的变型中)、dc偏移水平(在包括dc偏移的变型中)、电流水平(在调制电流的变型中)、电流极限(在限制电流的变型中)、电极数量/位置(在具有一对以上的电极的变型中),等等。

图3a图示了治疗剂量的示例性电压曲线的一个示例。在这个示例中,治疗剂量的第一部分是上升时段303,其具有在治疗剂量的总持续时间(tduration)的10%和90%之间的tplateau的持续时间(在图3a中称为达到峰值调制电压v1的治疗上升时间)。治疗剂量的第二部分是持续峰值调制时间305,在此期间电压持续在峰值调制电压(v1),这也可以被称为平稳部分。

在治疗剂量的上升部分期间,神经调制器可以从开始(时间0,t0)施加增加的调制强度到时间tplateau的峰值调制电压(v1)。在图3a中,该斜坡时段被显示为线性增加,但是,它可以逐步增加(例如,以规则间隔递增地增加,诸如每30秒增加0.5v等)。在实践中,可以以高频分量施加调制,该高频分量的频率在约1khz和100khz之间(例如,1khz和50khz、1khz和40khz、1khz和30khz、1khz和25khz、约5khz、约10khz等)。

图3b图示了一对治疗剂量曲线的另一个示例。在一个示例309中,快速上升达到第一电压水平(v2),并且在该第一电压水平保持达剂量持续时间。该第一电压水平可以导致患者的第一感觉强度,包括作为对于该剂量可耐受的最大感觉的感觉强度。第二曲线311示出了示例,其中可以体验到患者的近似相等的感觉强度,但是具有通过在更长时间段(显示为t1/2,约剂量持续时间tduration的一半)内斜升而达到的很高的电压(v3)。在这个示例中,虽然施加的调制为最大峰值电压时的时间对于第一曲线更长,但是第二曲线具有高得多的最大峰值电压。在实践中,一旦确定了最大峰值电压,就可以通过使用起始电压(其可以从患者可检测到的患者可检测的最小调制电压来确定)、峰值调制电压(其可以如本文所述确定)、达到峰值调制电压的上升时间,以及剂量的总持续时间和/或平稳持续时间中的任一个或两者,或可以从中得出这些值的等效值来设置神经调制器的剂量轮廓。达到峰值调制电压的上升时间可以被表达为时间,或者被表达为电压增加的速率。治疗剂量还可以包括要施加的波形参数(例如,脉冲的,诸如正弦波)和高频分量(例如,在1khz和100khz之间、在1khz和50khz之间,例如,约5khz、约10khz等),等等。

图4描述了通过从包括剂量选择器的植入的神经调制器输送神经调制来治疗患者疼痛的一般方法。在图4中,可以在输送治疗剂量401之前取得患者的疼痛水平。在一些变型中,通常具有植入的神经调制器的患者可以在开始治疗剂量之前首先输入其当前疼痛水平的估计(例如,输送前疼痛估计)。例如,使用患者控制器上的用户界面(例如,诸如图5a-5b中所示的用户界面)。

替代地或附加地,在一些变型中,该装置可以通过监视患者的生物特征信息(心率、脉搏、血压、合神经活动、皮肤电导、呼吸、生物标志物,包括疼痛生物标志物、水平等)来间接询问患者,该生物特征信息也可以与该施加的斜坡相关以确定目标感觉强度调制电压,包括患者可耐受的最大调制电压。在一些变型中,可以基于患者的移动来估计用户疼痛的代理。例如,该系统可以包括一个或多个加速度计,包括作为测量患者的(一个或多个)移动的(一个或多个)神经调制器的一部分。加速度计信息,包括震颤(例如,更高频率的移动)、总体移动水平的降低和/或(一个或多个)移动范围的降低,可以指示疼痛水平。该系统可以包括疼痛检测模块,该疼痛检测模块可以基于来自在输送治疗剂量之前的一段时间(例如,1分钟、2分钟、3分钟、5分钟、10分钟等)的加速度计信息来估计疼痛。在一些变型中,可以请求患者实行一个或一系列特定运动,例如,在要估计疼痛的时间段期间移动包括神经调制器的身体部分或总体移动。

在一些变型中,可以通过拍摄这段时间期间患者面部的照片、一系列照片或视频并将其用于基于对患者的(一个或多个)表情的分析来估计疼痛来间接地估计患者的疼痛。参见,例如,“facialexpressionanalysisforestimatingpaininclinicalsettings”,k.sikka(会议论文)icmi’14,11月12日-16日,土耳其伊斯坦布尔。例如,可以请求患者在预定时间内拍摄其面部的图像或视频(例如,使用其智能电话),包括在实行一个或多个移动时进行自我成像,来估计疼痛。

直接(患者自行报告的)和/或间接疼痛数据均可以用于确定患者的疼痛估计。在一些变型中,治疗剂量的输送可能需要接收输送前疼痛数据(例如,疼痛估计)。

此后,该方法和装置然后可以在神经调制器403中收集一组瞬时剂量参数。瞬时剂量参数可以由剂量选择器提供和/或它们可以被手动设置。例如,剂量选择器可以提供一组或多组瞬时剂量参数,这些参数基于先前输送的剂量以及在每个剂量的输送之前和之后患者报告的疼痛水平变化的对应估计的特定于患者的剂量数据库。例如,剂量参数可以基于已知的“有效”剂量参数,基于来自特定于患者的数据库中先前输送的治疗剂量的治疗前和治疗后疼痛估计的疼痛估计中的改善。特定于患者的数据库241、241可以是神经调制器和/或患者控制器访问的本地(患者控制器231)的一部分和/或远程处理器(例如,远程服务器261)的一部分,如图2b中所示。

剂量选择器可以从特定于患者的数据库中选择剂量,或者,如果尚无特定于患者的数据可用,那么它可以选择起始剂量;然后,剂量选择器可以修改一个或多个剂量参数,以提高剂量功效。例如,在一些变型中,可以通过摆动量(例如,剂量参数的值的+/-百分比)来调整一个或多个剂量参数。可以从特定于患者的数据库中训练剂量选择器,以选择或估计治疗参数,以便最大程度地减轻疼痛,特别是在当前情况下(例如,一天中的时间、自上次治疗以来的时间、患者的hr、患者的治疗前疼痛分数等)。在一些变型中,可以包括“高”治疗剂量(更激进地,例如,较高的电压、较长的时间、较短的接通时间等)以及第二(或更多)(一个或多个)“较低”治疗剂量(例如,较不激进、较低电压、较长接通时间等),使得患者可以在治疗期间在两者之间切换。

回到图4,一旦提供了一个或多个瞬时剂量,就可以使用一组瞬时剂量参数从植入的神经调制器405施加治疗剂量(瞬时剂量)。在一些变型中,患者或患者的护理人员可以在输送406期间调整剂量参数。例如,可以在预定范围(例如,峰值电压等)内手动调整一个或多个剂量参数,和/或用户(患者或护理人员)可以在两组或更多组治疗参数之间进行选择。系统可以记录对剂量参数的任何修改,并且随后将其连同治疗前和治疗后疼痛数据一起发送到特定于患者的数据库。

经过可以由系统设置的一段时间之后,在治疗后,可以输入407估计的第二(输送后)疼痛。例如,可以提示患者(例如,经由患者控制器)输入自我报告的疼痛估计,和/或可以如上所述自动或半自动输入疼痛数据。

然后,可以将所应用的治疗参数(包括任何用户修改)以及治疗前和治疗后疼痛数据(例如,疼痛估计)发送到特定于患者的数据库409并存储在该数据库中,以供剂量选择器访问(和或训练剂量选择器)。例如,剂量选择器然后可以用于使用特定于患者的剂量数据库确定任何(一个或多个)后续剂量411。每次施用治疗剂量可以迭代地重复该过程。每次迭代或重复时,即使患者的耐受性随时间变化,剂量选择器也可以收敛于更优的治疗参数。

示例结构和系统

图2c是示出包括如上270a所述的剂量设置的神经调制系统的示例的图。神经调制系统270a的模块可以包括一个或多个引擎和数据存储库。计算机系统可以被实现为引擎、作为引擎的一部分或通过多个引擎来实现。如本文所使用的,引擎包括一个或多个处理器或其一部分。一个或多个处理器的一部分可以包括比包括任何给定的一个或多个处理器的所有硬件少的硬件的一部分,诸如寄存器的子集,处理器的该部分专用于多线程处理器的一个或多个线程,线程是时间片,在该时间片期间,处理器全部或部分专用于实行引擎功能的一部分,等等。由此,第一引擎和第二引擎可以具有一个或多个专用处理器或第一引擎和第二引擎可以与另一个或其它引擎共享一个或多个处理器。取决于特定于实现方式或其它考虑,引擎可以被集中化或者其功能是分布的。引擎可以包括硬件、固件或实施在计算机可读介质中以供处理器实行的App。处理器使用已实现的数据结构和方法将数据转换成新数据,诸如参考本文的各图所描述的。

本文描述的引擎或可以通过其实现本文描述的系统和设备的引擎可以是基于云的引擎。如本文所使用的,基于云的引擎是可以使用基于云的计算系统来运行应用和/或功能的引擎。应用和/或功能的全部或部分可以分布在多个计算设备上,并且不必仅限于一个计算设备。在一些实施例中,基于云的引擎可以实行最终用户通过web浏览器或容器应用访问的功能和/或模块,而无需将这些功能和/或模块本地安装在最终用户的计算设备上。

如本文所使用的,数据存储库旨在包括具有任何适用数据组织的储存库,包括表、逗号分隔值(csv)文件、传统数据库(例如,sql)或其它适用的已知或方便的组织格式。数据存储库可以被实现为例如实施在专用机器上的物理计算机可读介质中、固件中、硬件中、其组合中或适用的已知或方便的设备或系统中的App。数据库可以是数据存储库或数据存储库的一部分。与数据存储库相关联的部件(诸如,数据库接口)可以被视为数据存储库的“一部分”、一些其它系统部件的一部分或其组合,但是与数据存储库相关联的部件的物理位置和其它特性对于理解本文描述的技术并不重要。

数据存储库可以包括数据结构。如本文所使用的,数据结构与在计算机中存储和组织数据的特定方式相关联,使得其可以在给定的上下文中被高效地使用。数据结构通常基于计算机在其存储器中任意位置获取和存储数据的能力,任意位置由地址指定,地址是本身可以存储在存储器中并由程序操纵的位串。因此,一些数据结构是基于用算术运算来计算数据项的地址的;而其它数据结构则基于在结构本身内部存储数据项的地址。许多数据结构使用这两种原理,有时以非平凡(non-trivial)的方式组合在一起。数据结构的实现通常需要编写一组过程,该组过程创建和操纵该结构的实例。本文描述的数据存储库可以是基于云的数据存储库。基于云的数据存储库是与基于云的计算系统和引擎兼容的数据存储库。

神经调制器系统270a可以包括计算机可读介质、可植入神经调制器271以及一个或多个自动化剂量选择(例如,剂量优化或剂量设置)引擎272、(一个或多个)瞬时剂量引擎276、疼痛前数据引擎277、疼痛后数据引擎278和(一个或多个)疼痛估计引擎274,以及特定于患者的剂量数据存储库280。在功能上,可植入的神经调制器可以被植入患者体内(如图2a-2b中所示),并且可以与系统的其它部件通信。例如,瞬时剂量引擎276可以将一组或多组剂量治疗参数提供给植入物以应用于患者。剂量引擎276还可以允许患者调整剂量,包括如上所述切换到不同的一组剂量参数。在一些变型中,剂量引擎276被集成到患者控制器中或作为患者控制器的一部分。

剂量选择器(例如,剂量优化引擎)280可以实行本文描述的剂量治疗参数的设置(例如,优化)。剂量选择器引擎272在图2d中示意性地示出,并且可以包括剂量生成引擎286(例如,随后的剂量参数生成引擎),其可以使用摆动估计器282来修改来自特定于患者的剂量存储库280的一组或多组剂量参数。特定于患者的剂量数据存储库(例如,数据库)可以由特定于患者的剂量数据存储库更新引擎284来更新和/或维护。该更新引擎可以从(一个或多个)疼痛估计引擎274、277、278接收输入。

在本文描述的任何方法和装置中,该方法可以包括验证患者报告的疼痛数据以及要存储在特定于患者的数据库中的任何数据(例如,一天中的时间、日期等)。在一些情况下,由于患者报告的可变性或数据的错误输入,特定于患者的数据可能包含错误或可能可靠性较低。例如,如果患者控制器(例如,智能电话、专用控制器等)包括错误的日期/时间(例如,由于电源故障等),那么与治疗相关联的日期和时间信息可能不正确。

数据验证可以包括检查数据(包括时间/日期和患者自我报告的数据)或将该数据与远程数据库(例如,服务器)进行比较,并基于服务器上的验证数据进行更正。对于自我报告的疼痛数据,可以对照自动或半自动收集的数据(例如,hr、血压、面部表情、移动数据等)验证数据。在一些变型中,可以替代地或附加地通过验证引擎来验证和/或加权自我报告的患者数据,该验证引擎可以将特定的治疗前和/或治疗后自我报告的疼痛数据与例如特定于患者的数据库中的历史数据进行比较,以跟踪随时间推移自我报告的反应。验证引擎可以检查自我报告的数据的趋势并确定异常值(例如,寻找随机性),并且可以将可信度值(例如,权重)应用于显得或多或少不太可靠的数据。在一些变型中,用户界面也可以用作验证引擎的一部分,例如,可以查看输入数据所花费的时间长度(例如,响应时间);响应太快或太慢可能会降低置信度权重。因此,特定于患者的数据库可以包括治疗前和/或治疗后疼痛数据(估计)的置信度加权。

本文描述的任何方法(包括用户界面)可以被实现为App、硬件或固件,并且可以被描述为存储能够由处理器(例如,计算机、平板电脑、智能电话等)实行的指令集的非暂态计算机可读存储介质,该指令集在由处理器实行时使处理器控制实行任何步骤,包括但不限于:显示、与用户通信、分析、修改参数(包括时序、频率、强度等)、确定、提醒等。

当特征或元件在本文中被称为在另一个特征或元件“上”时,它可以直接在另一个特征或元件上,或者也可以存在中间特征和/或元件。作为对照,当特征或元件被称为“直接在”另一个特征或元件“上”时,不存在中间特征或元件。还将理解的是,当特征或元件被称为“连接”、“附接”或“耦合”到另一个特征或元件时,它可以直接连接、附接或耦合到另一个特征或元件或可能存在中间特征或元件。作为对照,当特征或元件被称为“直接连接”、“直接附接”或“直接耦合”到另一个特征或元件时,不存在中间特征或元件。虽然关于一个实施例进行了描述或示出,但是如此描述或示出的特征和元件可以应用于其它实施例。本领域的技术人员还将认识到,提及与另一个特征“相邻”部署的结构或特征可以具有与相邻特征重叠或位于其之下的部分。

本文使用的术语仅是为了描述特定实施例的目的,并且不旨在限制本发明。例如,如本文所使用的,单数形式“一”、和“该”也旨在包括复数形式,除非上下文另外明确指出。将进一步理解的是,当在本说明书中使用时,术语“包括”指定所述特征、步骤、操作、元件和/或部件的存在,但并不排除一个或多个其它特征、步骤、操作、元件、部件和/或其组的存在或添加。如本文所使用的,术语“和/或”包括一个或多个相关联的列出的项目的任何和所有组合并且可以被缩写为“/”。

为了便于描述,在本文中可以使用空间相对术语,诸如“在...下方”、“在...下面”、“下部”、“在...上方”、“上部”等,以描述如图所示的一个元件或特征相对于另一个(或多个)元件或特征的关系。将理解的是,除了图中所描绘的朝向之外,空间相对术语还旨在涵盖设备在使用或操作中的不同朝向。例如,如果图中的设备是倒置的,那么描述为在其它元件或特征“下方”或“之下”的元件将被定向为在其它元件或特征“上方”。因此,示例性术语“在…下方”可以包括上方和下方的朝向。可以以其它方式定向设备(旋转90度或其它朝向),并相应地说明本文使用的空间相对描述语。类似地,除非另外具体指出,否则术语“向上”、“向下”、“垂直”、“水平”等在本文中仅用于说明的目的。

虽然本文可以使用术语“第一”和“第二”来描述各种特征/元件(包括步骤),但是除非上下文另外指出,否则这些特征/元件不应受这些术语的限制。这些术语可以用于将一个特征/元件与另一个特征/元件区分开。因此,在不脱离本发明的教导的情况下,以下讨论的第一特征/元件可以被称为第二特征/元件,并且类似地,以下讨论的第二特征/元件可以被称为第一特征/元件。

在本说明书和随后的权利要求书中,除非上下文另外要求,否则单词“包括”以及变体意味着可以在方法和物品(例如,包括设备和方法的组合物和装置)中共同采用各种部件。例如,术语“包括”将被理解为暗示包含任何陈述的元件或步骤,但是不排除任何其它元件或步骤。

一般而言,本文描述的任何装置和方法应被理解为是包含性的,但是部件和/或步骤的全部或子集可以替代地是排他的,并且可以被表达为“由”或替代地“基本上由”各种部件、步骤、子部件或子步骤“组成”。

如本文在说明书和权利要求书中所使用的,包括如在示例中所使用的,并且除非另有明确说明,否则所有数字可以被读作好像由单词“约”或“大约”开头,即使该术语没有明确地出现。当描述幅度和/或位置时,可以使用短语“约”或“大约”来指示所描述的值和/或位置在值和/或位置的合理预期范围内。例如,数值可以具有所述值(或值的范围)的+/-0.1%的值、所述值(或值的范围)的+/-1%的值、所述值(或值的范围)的+/-2%的值、所述值(或值的范围)的+/-5%的值、所述值(或值的范围)的+/-10%的值等。本文给定的任何数值除非上下文另外指出,否则应该被理解为包括约该值或大约该值。例如,如果公开值“10”,那么也公开“约10”。本文叙述的任何数值范围旨在包括其中包含的所有子范围。还应理解的是,如本领域技术人员适当理解的那样,当公开的值“小于或等于”该值时,也公开了“大于或等于该值”以及值之间的可能范围。例如,如果公开了值“x”,那么也公开了“小于或等于x”以及“大于或等于x”(例如,其中x是数值)。还应理解的是,在整个申请中,以若干种不同格式提供数据,并且该数据表示端点和起点以及数据点的任何组合的范围。例如,如果公开了特定数据点“10”和特定数据点“15”,那么应理解的是,大于、大于或等于、小于、小于或等于以及等于10和15被视为公开并且公开了在10和15之间。还应理解的是,也公开了两个特定单位之间的每个单位。例如,如果公开了10和15,那么也公开了11、12、13和14。

虽然以上描述了各种说明性实施例,但是在不脱离如权利要求所描述的本发明的范围的情况下,可以对各种实施例进行若干种变化中的任何一种。例如,在替代实施例中,可以经常改变实行所描述的各种方法步骤的顺序,而在其它替代实施例中,可以完全跳过一个或多个方法步骤。在一些实施例中可以包括各种设备和系统实施例的可选特征,而在其它实施例中可以不包括。因此,前面的描述主要是为了示例性目的而提供,并且不应被说明为限制如权利要求中所阐述的本发明的范围。

本文包括的示例和图示通过图示而非限制的方式示出了可以实践本主题的具体实施例。如所提及的,可以利用并从中得出其它实施例,使得可以在不脱离本公开的范围的情况下进行结构和逻辑上的替换和改变。仅出于方便起见,本文中可以单独地或共同地用术语“发明”来指代本发明主题的这些实施例,而无意在事实上公开多个的情况下,将本申请的范围自愿限制为任何单个发明或发明构思。因此,虽然本文中已经图示和描述了具体实施例,但是为实现相同目的而计算的任何布置都可以代替所示的具体实施例。本公开旨在覆盖各种实施例的任何和所有修改或变化。在阅读以上描述后,以上实施例的组合以及本文中未具体描述的其它实施例对于本领域技术人员将是清晰的。

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