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舒更葡糖的新型晶体形式的制作方法

文档序号:24941020发布日期:2021-05-04 11:33
舒更葡糖的新型晶体形式的制作方法

本发明提供了新的舒更葡糖晶型,在本文中被称为舒更葡糖的晶型1,舒更葡糖的晶型2,舒更葡糖的晶型3,舒更葡糖的晶型8和舒更葡糖的晶型9,它们的药物组合物,以及它们在接受手术的成年人中逆转由罗库溴铵和维库溴铵诱发的神经肌肉阻滞的方法。



背景技术:

舒更葡糖是一种改性的环糊精,具有以下结构:

舒更葡糖于2008年获得了emea的批准,并于2015年获得了usfda(及其他部门)的批准,用于在接受手术的成年人中逆转由罗库溴铵和维库溴铵引起的神经肌肉阻滞。它以商标名为的无菌溶液的形式通过注射静脉内给药。舒更葡糖及其合成方法公开在2001年6月7日公开的wo2001/040316中。舒更葡糖的改良合成方法已于2018年6月7日提交的美国第62/681889号临时专利申请中公开。本领域中还公开了其他生产舒更葡糖的方法。一旦生产,通常将活性成分分离为湿饼,然后在真空下干燥以获得满足纯度和残留溶剂规格的粉末。然后将粉末溶解在注射用水中,调节ph,将所得溶液过滤并装入小瓶中,进行灭菌并保存以备使用。



技术实现要素:

一方面,本发明提供了新的舒更葡糖晶型。在一个实施方案中,提供了舒更葡糖的晶型1。在另一个实施方案中,提供了舒更葡糖的晶型2。在另一个实施方案中,提供了舒更葡糖的晶型3型。在另一个实施方案中,提供了舒更葡糖的晶型8。在另一个实施方案中,提供了舒更葡糖的晶型9。

在另一个方面,本发明提供了上述舒更葡糖晶型中的每一种根据其批准的标注在制备用于在接受手术的成人中逆转由罗库溴铵和维库溴铵诱发的神经肌肉阻滞的药物中的使用方法。

附图说明

图1是使用本文所述的设备和方法产生的舒更葡糖晶型1的粉末x射线衍射(“pxrd”)图的图。该图绘制了相对于衍射角2θ的度数的由每秒计数定义的峰强度。

图2是使用本文所述的设备和方法产生的舒更葡糖晶型2的粉末x射线衍射(“pxrd”)图的图。该图绘制了相对于衍射角2θ的度数的由每秒计数定义的峰强度。

图3是使用本文所述的设备和方法产生的舒更葡糖晶型3的粉末x射线衍射(“pxrd”)图的图。该图绘制了相对于衍射角2θ的度数的由每秒计数定义的峰强度。

图4是使用本文所述的设备和方法产生的舒更葡糖晶型8的粉末x射线衍射(“pxrd”)图的图。该图绘制了相对于衍射角2θ的度数的由每秒计数定义的峰强度。

图5是使用本文所述的设备和方法产生的舒更葡糖晶型9的粉末x射线衍射(“pxrd”)图的图。该图绘制了相对于衍射角2θ的度数的由每秒计数定义的峰强度。

具体实施方式

本文使用的术语具有其普通含义,并且这些术语的含义在每次出现时都是独立的。尽管如此,除非另有说明,否则以下定义在整个说明书和权利要求书中适用。

℃表示摄氏度

图(或“图”)表示“附图”(或“附图”),并指代相应的附图

g表示克

ml表示毫升

“pxrd”是粉末x射线衍射的缩写

舒更葡糖的晶型

本文所述的舒更葡糖的晶型可以根据以下描述的方法制备。对于每种方法,可以从任何合适的合成中获得起始量的舒更葡糖,包括在zhang等人于2001年6月7日公开的pct公开w02001/040316;以及2018年6月7日提交的第62/681889号美国临时专利申请中公开的那些。

pxrd

如本领域普通技术人员容易理解的那样,可以通过粉末x射线衍射(pxrd)分析有效地表征晶体的物理特性。这样的表征可以用来将这样的晶体与其他晶体区分开。对于本文所述的舒更葡糖的每种晶型,在湿饼样品上完成了pxrd分析,因为干燥该材料会导致结晶度显着损失并发生形变。本文报告的pxrd数据是在配置为bragg-brentano配置并配有cu辐射源的brukerd8advance系统上获取的使用镍滤光片实现向ka的单色化。采用固定的狭缝光学配置进行数据采集。在3°至40°2θ之间采集数据,步长为0.018。通过将样品轻轻压在浅腔零本底硅支架上来制备样品。湿饼样品用(聚酰亚胺薄膜,美国杜邦)箔覆盖,以在整个数据收集过程中保持湿样品条件。

本领域技术人员将认识到,对于相同化合物的给定晶形,pxrd峰位置的测量值将在误差范围内变化。如本文所述测量的2-θ值的误差范围通常为+/-0.2°2θ。可变性可能取决于诸如用于测量的系统、方法、样品和条件等因素。如同熟练的晶体学家将意识到的,本文附图中报告的各种峰的强度可能由于许多因素而变化,例如x射线束中晶体的取向效应、所分析材料的纯度和/或样品的结晶度。熟练的晶体学家还将认识到,根据bragg-brentano方程,使用不同波长的测量将导致不同的偏移。通过使用替代波长产生的这种另外的pxrd图被认为是本发明的晶体材料的pxrd图的替代表示,并且因此在本发明的范围内。

舒更葡糖的晶型1

舒更葡糖的晶型1制备如下:

在25℃下,在以磁力搅拌的同时,将1g舒更葡糖添加至10ml的体积比为10:1的甲醇/水混合物中,得到浆液。将浆液保持在环境温度下,同时搅拌20小时。通过将等分试样的浆液离心成湿糊来制备湿饼样品。湿饼的pxrd分析产生1型图谱。

舒更葡糖晶型1的物理表征:pxrd

使用上述设备和方法产生的舒更葡糖晶型1的pxrd图显示在图1中。因此,在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型1,其特征在于基本上如图1所示的粉末x射线衍射图。

绘制相对于2θ角(x轴以2θ度数为单位)的峰的强度(y轴以每秒计数为单位)。另外,用相对于2θ角的对每个步骤的收集时间归一化的检测器计数对数据作图。与这些图一致的峰位置(在2θx轴上)显示在表1中(+/-0.2°2θ)。这些pxrd峰的位置是舒更葡糖晶型1的特征。因此,在另一方面,舒更葡糖晶型1的特征在于粉末x射线衍射图,其具有表1中列出的每个峰位置,+/-0.2°2θ。

表1:舒更葡糖晶型1的衍射峰和相应d间距

在另一方面,表1和/或图1中显示的最能表征舒更葡糖晶型1的pxrd峰位置可以选择并分组为“诊断峰集”,以方便地将该晶型与其他晶型区分开。在表1的“诊断峰集”列中列出了此类特征峰的选择。

因此,在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型1,其特征在于粉末x射线衍射图包括表1的诊断峰集1中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型1,其特征在于粉末x射线衍射图包括表1的诊断峰集2中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型1,其特征在于粉末x射线衍射图包括表1的诊断峰集3中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型1,其特征在于粉末x射线衍射图包括表1的诊断峰集1和诊断峰集2中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型1,其特征在于粉末x射线衍射图包括表1的诊断峰集1和诊断峰集3中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型1,其特征在于粉末x射线衍射图包括表1的诊断峰集1、诊断峰集2以及诊断峰集3中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

舒更葡糖晶型1的物理表征:nmr

舒更葡糖的晶型2

舒更葡糖的晶型2制备如下:

在40℃下,在以磁力搅拌的同时,将500mg舒更葡糖加入到5ml体积比为5/1的甲醇/水混合物中,得到浆液。将浆液保持在40℃,同时搅拌20小时。通过将等分试样的浆液离心成湿糊来制备湿饼样品。湿饼的pxrd分析产生2型图谱。

使用上述设备和方法产生的舒更葡糖晶型2的pxrd图谱显示在图2中。因此,在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型2,其特征在于基本上如图2所示的粉末x射线衍射图。

绘制相对于2θ角(x轴以度2θ为单位)的峰的强度(y轴以每秒计数为单位)。另外,用相对于2θ角的对每个步骤的收集时间归一化的检测器计数对数据作图。与这些图一致的峰位置(在2θx轴上)显示在表2中(+/-0.2°2θ)。这些pxrd峰的位置是舒更葡糖晶型2的特征。因此,在另一方面,舒更葡糖晶型2的特征在于粉末x射线衍射图,其具有表2中列出的每个峰位置+/-0.2°2-θ。

表2:舒更葡糖晶型2的衍射峰和相应d间距

在另一方面,在表2和/或图2中显示的最能表征舒更葡糖晶型2的pxrd峰位置可以选择并分组为“诊断峰集”,以方便地将该晶型与其他晶型区分开。在表2的“诊断峰集”列中列出了此类特征峰的选择。

因此,在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型2,其特征在于粉末x射线衍射图包括表2的诊断峰集1中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型2,其特征在于粉末x射线衍射图包括表2的诊断峰集2中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型2,其特征在于粉末x射线衍射图包括表2的诊断峰集3中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型2,其特征在于粉末x射线衍射图包括表2的诊断峰集1和诊断峰集2中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型2,其特征在于粉末x射线衍射图包括表2的诊断峰集1、诊断峰集2以及诊断峰集3中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

舒更葡糖晶型2的物理表征:nmr

舒更葡糖的晶型3

舒更葡糖的3型晶型制备如下:

在40℃下,在以磁力搅拌的同时,将1g舒更葡糖加入到10ml体积比为10/1的甲醇/水混合物中,得到浆液。将浆液保持在40℃,同时搅拌3天。通过将等分试样的浆液离心成湿糊来制备湿饼样品。湿饼的pxrd分析产生3型图谱。

使用上述设备和方法产生的舒更葡糖晶型3的pxrd图谱显示在图3中。因此,在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型3,其特征在于基本上如图3所示的粉末x射线衍射图。

绘制相对于2θ角(x轴以度2θ为单位)的峰强度(y轴以每秒计数为单位)。另外,相对于2θ角用对每个步骤的收集时间归一化的检测器计数对数据作图。与这些图一致的峰位置(在2θx轴上)显示在表3中(+/-0.2°2θ)。这些pxrd峰的位置是舒更葡糖晶型3的特征。因此,在另一方面,舒更葡糖晶型3的特征在于粉末x射线衍射图,其具有表3中列出的每个峰位置+/-0.2°2-θ。

表3:舒更葡糖晶型3的衍射峰和相应d间距

在另一方面,在表3和/或图3中显示的最能表征舒更葡糖晶型3的pxrd峰位置可以选择并分组为“诊断峰集”,以方便地将该晶型与其他晶型区分开。在表3的“诊断峰集”列中列出了此类特征峰的选择。

因此,在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型3,其特征在于粉末x射线衍射图包括表3的诊断峰集1中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型3,其特征在于粉末x射线衍射图包括表3的诊断峰集2中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型3,其特征在于粉末x射线衍射图包括表3的诊断峰集3中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型3,其特征在于粉末x射线衍射图包括表3的诊断峰集1和诊断峰集2中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型3,其特征在于粉末x射线衍射图包括表3的诊断峰集1、诊断峰集2以及诊断峰集3中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

舒更葡糖晶型3的物理表征:nmr

舒更葡糖的晶型8

舒更葡糖的晶型8如下制备:

在25℃下,在以磁力搅拌的同时,将0.5g舒更葡糖溶于1.5ml水中,得到澄清的溶液。随后,在5分钟的时间段内添加6ml的甲醇,同时进行缓慢的磁力搅拌,得到固体沉淀。将浆液在25℃下再搅拌1小时。通过将等分试样的浆液离心成湿糊来制备湿饼样品。

使用上述设备和方法产生的舒更葡糖晶型8的pxrd图显示在图4中。因此,在另一方面,提供了舒更葡糖的晶型8,其特征在于基本上如图4所示的粉末x射线衍射图。

绘制相对于2θ角(x轴以度2θ为单位)的峰强度(y轴以每秒计数为单位)。另外,相对于2θ角用对每个步骤的收集时间归一化的检测器计数对数据作图。与这些图一致的峰位置(在2θx轴上)显示在表4中(+/-0.2°2θ)。这些pxrd峰的位置是舒更葡糖晶型8的特征。因此,在另一方面,舒更葡糖晶型8的特征在于粉末x射线衍射图,其具有表4中列出的每个峰位置+/-0.2°2-θ。

表4:舒更葡糖晶型8的衍射峰和相应d间距

在另一方面,在表3和/或图3中显示的最能表征舒更葡糖晶型8的pxrd峰位置可以选择并分组为“诊断峰集”,以方便地将该晶型与其他晶型区分开。在表4的“诊断峰集”列中列出了此类特征峰的选择。

因此,在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型8,其特征在于粉末x射线衍射图包括表4的诊断峰集1中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型8,其特征在于粉末x射线衍射图包括表4的诊断峰集2中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型8,其特征在于粉末x射线衍射图包括表4的诊断峰集3中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型8,其特征在于粉末x射线衍射图包括表4的诊断峰集1和诊断峰集2中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型8,其特征在于粉末x射线衍射图包括表4的诊断峰集1、诊断峰集2以及诊断峰集3中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

舒更葡糖的晶型9

9型在生成3型的过程中以中间体和亚稳态形式出现。舒更葡糖晶型9的制备如下:

制备了30g舒更葡糖在90ml纯化水中的澄清溶液。将溶液在环境条件下以200rpm搅拌5分钟,在10分钟内加热至40℃,并再老化10分钟。随后,如下进行几个甲醇添加和老化步骤:在70分钟内线性添加350ml甲醇,生成浆液。将浆液老化60分钟,然后在5分钟内线性添加20ml甲醇,随后在30分钟内线性添加80ml甲醇。然后将浆液老化60分钟,直到甲醇与水的比例达到5:1。通过将等分试样的浆液离心成湿糊来制备湿饼样品。湿饼的pxrd分析产生了9型图谱。

使用上述设备和方法产生的舒更葡糖晶型9的pxrd图显示在图5中。因此,在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型9,其特征在于基本上如图5所示的粉末x射线衍射图。

相对于2θ角(x轴以度2θ为单位)绘制峰强度(y轴以每秒计数为单位)。另外,相对于2θ角用对每个步骤的收集时间归一化的检测器计数对数据作图。与这些图一致的峰位置(在2θx轴上)显示在表5(+/-0.2°2θ)中。这些pxrd峰的位置是舒更葡糖晶型9的特征。因此,在另一方面,舒更葡糖晶型9的特征在于粉末x射线衍射图,其具有表5中列出的每个峰位置+/-0.2°2-θ。

表5:舒更葡糖晶型9的衍射峰和相应d间距

在另一方面,在表5和/或图5中显示的最能表征舒更葡糖晶型9的pxrd峰位置可以选择并分组为“诊断峰集”,以方便地将该晶型与其他晶型区分开。在表5的“诊断峰集”列中列出了此类特征峰的选择。

因此,在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型9,其特征在于粉末x射线衍射图包括表5的诊断峰集1中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型9,其特征在于粉末x射线衍射图包括表5的诊断峰集2中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型9,其特征在于粉末x射线衍射图包括表5的诊断峰集3中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型9,其特征在于粉末x射线衍射图包括表5的诊断峰集1和诊断峰集2中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

在另一方面,提供了一种舒更葡糖的晶型9,其特征在于粉末x射线衍射图包括表5的诊断峰集1、诊断峰集2以及诊断峰集3中列出的每个2-θ值+/-0.2°2-θ。

附加特征

在本文所述的舒更葡糖的晶型中,已发现舒更葡糖的晶型1特别适合于在使用甲醇/水溶剂系统从植物结晶过程中分离后进行纯化,因此更容易满足残留溶剂规格。因此,舒更葡糖晶型1在制备药物产品中特别有用(如下所述)。舒更葡糖的晶型2和晶型3通常以大颗粒形式分离,相对于晶型1更难以干燥,因此比晶型1更不优选。然而,还已经发现,当存在时,舒更葡糖的晶型2和晶型3可以有利地重结晶为晶型1。已经发现晶型8和晶型9是亚稳定的晶体形式,可以在典型结晶的某些阶段遇到。因此,在典型的植物结晶结束时未观察到晶型8和晶型9的分离。

药物产品的制备

如上所述制备舒更葡糖的晶型1,然后作为湿饼分离,然后在真空下干燥以获得满足纯度和残留溶剂规格的粉末。药物产品是通过配制和填充过程生产的。将干燥的舒更葡糖粉末溶于注射用水,并将ph值调节至7.5。然后将所得溶液过滤并装入小瓶中,加塞并加盖。然后将散装药物产品最终灭菌并储存以备用。

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