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有机化合物的制作方法

文档序号:8417056
有机化合物的制作方法
【专利说明】有机化合物 发明领域
[0001] 本发明通常涉及某些神经鞘糖脂类似物、这些化合物的前提和前药、包含这些化 合物的组合物(包括药物组合物和佐剂组合物)、用于制备该化合物的方法以及使用该化 合物治疗或预防疾病或病症(尤其是涉及感染、特应性疾病、自身免疫疾病、糖尿病或癌症 的疾病或病症)的方法。
[0002] 背景
[0003] 非变异天然杀伤T细胞(NKT)是涉及多种疾病的一类T细胞。在一些情况下,其 可增强对感染(Kinjo, Illarionov等2011)和癌症(Wu, Lin等2011)的应答,还具有抑制 自身免疫疾病(Hong,Wilson等2011)和II型糖尿病的能力。NKT细胞的激活还可导致不 需要的与过敏(Wingender, Rogers等2011)、自身免疫(Zeng, Liu等2003)和动脉粥样硬化 (Tupin,Nicoletti等2004)相关的免疫应答。
[0004] 与受呈递肽抗原的主要组织相容性复合物(MHC)分子限制的常规T细胞不同,NKT 细胞独特地受CDld蛋白的限制(Bendelac,Savage等2007)。CDld蛋白属于含有5个成 员(CDla-e)的CDl家族。与MHC分子类似,CDl家族成员都含有抗原结合区域,其侧翼为 位于一个β折叠上的两个反向平行α螺旋。与MHC分子不同,CDl的抗原结合区域含有 两个大的疏水结合口袋,其适用于结合脂质抗原而非基于肽的抗原(Li, Girardi等2010)。 α -半乳糖苷神经酰胺(a -GalCer)是研宄得最多的NKT细胞抗原并强效激活人和小鼠 NKT细胞(Kawano, Cui等1997)。在动物研宄中,a -GalCer被报道可用于治疗多种疾病,包 括癌症(Morita, Motoki 等 1995 ;Motoki, Morita 等 1995)和自身免疫疾病(Hong, Wilson 等2001)。还证明该化合物可在癌症和感染性疾病的治疗和预防中作为强力疫苗佐剂发挥 作用(Silk, Hermans等2004)。该佐剂活性归因于活化的NKT细胞与树突细胞(DC)(体内 最强效的抗原呈递细胞)之间的刺激性相互作用。结果是,DC能够促进强适应性免疫应答 (Fujii, Shimizu 等 2〇〇3 ;Hermans, Silk 等 2〇〇3) 〇
[0005] 虽然a -GalCer具有相当高的生物活性,但其仍具有限制,例如低溶解性 (Ebensen, Link等2007)、在人临床试验中缺乏功效(Giaccone, Punt等2002)、促进T细胞 无反应性(Parekh,Wilson等2005)和生成会在模型研宄中导致混合结果的Thl和Th2细 胞因子。
[0006]
【主权项】
1. 一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐: 其中:
R1是H或糖基,条件是如果R 1是糖基,则R 2和R 3都是OH且R 4是CH 20H ; R2选自H、0H、F和OR 1(1,条件是如果R2是H、F或OR 1(1,则R1是H、R 3是OH且R4是CH "Η ; R3选自H、0H、F和OR 1(1;条件是如果R 3是H、F或OR 1(1,则R1是H、R2是OH且R4是CH "Η ; R4是 CH 3、CH20H、CH2OCOR11 CH2OR CH2OR11 CH2OSO3H CH2SH、CH2SR11 CH2SOR11 CH2SO2R CH2P03H2、CH2OP(O) (OH) 2、CH2OP(O) (OH) (OR11)、CH2OP(O) (OR11) 2、C02H、CH2NHC0Rn、 CH2NHCO2R CH2NHC0NH2、CH2NHC0NHRn、CH 2NHCON(Rn)2、CH2N(Rn) 2、CH2NHSO2R11;条件是如果 R4不是CH AH,则R1是H且R2和R 3是OH ; R5是 H;
或R5是式⑴基团: 其中Y是以下各式基团
各E1相同或不同,独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、硝基芳基,或者与其相连的环一起 形成稠合二环芳基; P是1-4的整数; t是1-2的整数; 八11^是C fC4直链烷基; 其中,当Y是式(a)或(b)基团时,则Z是:
或者,当Y是式(c)、(d)、(e)、(f)或(j)基团时,则Z是:
U是1或2 ; 各A1相同或不同,独立地选自: 可选被一种或多种取代基取代的烷基,所述取代基选自(〇CH2CH2)mOMe、NHC(0)0R 14、烷 氧亚氨基、氧、卤素、烷氧基、NHCOCH2 (OCH2CH2) mOMe、 M
可选被一种或多种取代基取代的烯基,所述取代基选自(OCH2CH2)m0Me、烷氧基亚氨基、 氧、卤素和烷氧基; 可选被一种或多种取代基取代的芳基,所述取代基选自(OCH2CH2)m0Me、烷基、烷氧基、 >烷基氣基、硝基、卤素;或者 可选被一种或多种取代基取代的芳烷基,所述取代基选自(OCH2CH2)m0Me、烷氧基亚氨 基、氧、卤素、烷基、烷氧基、^烷基氣基和硝基; m是10-1500的整数; E2和A 2各自独立地选自H和A 1; A4选自 H、甲基、CH 2CH2CH2NHC( = NH)NH2、CH2C( = 0)NH2、CH2C( = 0)0H、 CH2SH, CH2CH2C ( = 0) 0H、CH2CH2C ( = 0)NH2, CH2(CH2)3NH2, CH2CH2SCH3, CH2OH,
或者A4与其相连的碳和该碳相邻的氮一起形成吡咯烷环; A5是H或苄氧基羰基; R6是 OR12、OH 或H ; R7是OR 12、OH或H ;条件是R6和R 7中至少一个是OR 12;其中,当R 6是OR 12时,R 7是H、R 8 是C1X15烷基且X是0,则==指可选的双键,其连接R7相邻的碳与R 8相邻的碳; R8是H或具有直链或支链碳链的C i_C15烷基,其中,碳链中可选地含有一个或多个双键、 一个或多个三键、一个或多个氧原子和/或末端或非末端的可选取代的芳基; Rltl是糖基; Rn是低级烷基、低级烯基或芳烷基; R12是具有直链或支链碳链的C6X3tl酰基,其任选地在酰基的位置2和/或3处被一个或 多个羟基取代和/或被可选取代的链终止酰基取代,且其可选地含有有一个或多个双键、 一个或多个三键和/或一个或多个可选取代的亚芳基,其中,碳链可选地被一个或多个重 氢原子取代;且所述芳基或亚芳基上可选的取代基可选自卤素、氰基、二烷基氨基、C 1X6. 胺、硝基、C1X6烷氧基、C J6酰氧基和C J6硫代烷基; R14是可选取代的烷基、芳基或芳烷基; X 是 0、012或 S ; 当X是0或S时η是1 ;或者当X是012时η是0或1 ; 其中,当X是〇12时,以下特征全部具备:式(I)中六元糖环的立体化学是a -D-半乳 糖环基(galacto) J1是H;R2和 矿是011且1?7是(《12且碳原子2、3和4处的立体化学是(25,35,41〇、(25,35,45)、 (2R, 3S, 4S)、(2R, 3S, 4R)或(2S, 3R, 4S);或者 R6是OR 12且R 7是H,且R8是C 13H27且碳原子2和3处的立体化学是(2S,3S); 其中,当X是S时,以下特征全部具备:式(I)中六元糖环的立体化学是a -D-半乳糖 环基;R1 是 H ;R 2和 R 3都是 OH ;R4是 CH AH、CH2OR CH2OR11 或 CO 2Η ;且: R6是OH且R7是OR 12且碳原子2、3和4处的立体化学是(2S,3S,4R);或者R6是OR 12且 R7是H且碳原子2和3处的立体化学是(2S,3S)。
2. 如权利要求1所述的化合物,所述化合物是式(Ia)化合物:
其中 X、R1、R2、R3、R4、Rb、R 6、R1、R8、Ry、R1。、R 11、R R13、R14、Rlb、R16、Y、Z、A 1、A2、A4、A5、E1、 Ε2、ΑΙ?Λρ、t、m、u和η全部如权利要求1中所定义。
3. 如权利要求1或2所述的化合物,所述式(I)中六元糖环的立体化学是a -D-半乳 糖环基。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中,X是0。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物,其中,式⑴中的η是1,所述式⑴中六 元糖环的立体化学是a -D-半乳糖环基,R6是0Η,R 7是OR 12且所述碳原子2、3和4处的立 体化学是(2S,3S,4R)。
6. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中,式(I)中的η是0,所述式(I)中六 元糖环的立体化学是a -D-半乳糖环基,R6是0Η,R 7是OR 12且所述碳原子2、3和4处的立 体化学是(2S,3S,4R)。
7. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物,其中,X是0, R 6是OR 12, R7是H,R 8是C rC15 烷基且-·---是连接R7相邻的碳与R8相邻的碳的双键,且所述碳原子2和3的立体化学 是(2S,3S)。
8. 如权利要求1-7中任一项所述的化合物,其中,R1是H。
9. 如权利要求1-8中任一项所述的化合物,其中,R2是0H。
10. 如权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中,R 3是0H。
11. 如权利要求1-10中任一项所述的化合物,其中,R4是CH20H。
12. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物,其中,R5是式⑴基团。
13. 如权利要求1-12中任一项所述的化合物,其中,R6是0H。
14. 如权利要求1-13中任一项所述的化合物,其中,R 7是0R12。
15. 如权利要求1-14中任一项所述的化合物,其中,R8是具有直链或支链碳链的C i_C15 烷基,碳链中可选地含有一个或多个双键、一个或多个三键、一个或多个氧原子和/或末端 或非末端的可选取代的芳基。
16. 如权利要求1所述的化合物,所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐:
17.如权利要求1所述的化合物,所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐:
18. -种药物组合物,其包含药学有效量的权利要求1-17中任一项所述的化合物和可 选的药学上可接受的运载体。
19. 一种免疫原性组合物,其包含权利要求1-17中任一项所述的化合物、抗原和药学 上可接受的稀释剂。
20. -种疫苗,其包含权利要求1-17中任一项所述的化合物、抗原和药学上可接受的 稀释剂。
21. -种治疗或预防感染性疾病、特应性疾病、自身免疫疾病、糖尿病或癌症的方法,所 述方法包括向需要治疗的患者给予药学有效量的权利要求1-17中任一项所述的化合物。
22. 如权利要求21所述的方法,所述癌症选自黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、胶质 瘤、淋巴瘤、结肠癌、头颈癌和鼻咽癌(NPV)。
23. 如权利要求21所述的方法,所述感染性疾病是细菌或病毒感染。
24. 如权利要求21所述的方法,所述特应性疾病选自过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应 性皮炎和过敏性哮喘。
25. -种改变患者体内免疫应答的方法,所述方法包括给予所述患者权利要求1-17中 任一项所述的化合物和抗原。
【专利摘要】本发明涉及神经鞘糖脂类似物、包含这些化合物的组合物、用于制备该化合物的方法以及使用该化合物治疗或预防疾病或病症(如涉及感染、特应性疾病、自身免疫疾病、糖尿病或癌症的疾病或病症)的方法。
【IPC分类】A61K31-7028, A61P35-00, C07H15-04, A61P31-04, A61P3-10, A61P11-06, A61P37-08, A61P37-02
【公开号】CN104736550
【申请号】CN201380050112
【发明人】本杰明·杰森·康普顿, 柯林·马尔科姆·海曼, 伊恩·弗朗西斯·赫曼斯, 大卫·塞缪尔·拉森, 加文·弗兰克·佩特, 里根·詹皇·安德森
【申请人】卡拉汉创新研究有限企业, 本杰明·杰森·康普顿, 柯林·马尔科姆·海曼, 伊恩·弗朗西斯·赫曼斯, 大卫·塞缪尔·拉森, 加文·弗兰克·佩特, 里根·詹皇·安德森
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年7月26日
【公告号】CA2880191A1, EP2877481A1, US20150191503, WO2014017928A1
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